中国肿瘤消融治疗的现状与未来

中华医学网2020-06-29 08:10:07

肿瘤消融(tumor ablation)属于非血管性介入治疗,是直接将化学物质或能量作用于肿瘤病灶以根除或实质性毁损肿瘤的局部疗法:包括化学消融(chemical ablation)和能量消融(energy-based ablation)。前者主要利用无水乙醇、乙酸等毁损肿瘤,后者包括通过热效应灭活肿瘤的射频消融(radio-frequency ablation, RFA)、微波消融(microwave ablation, MWA)、冷冻消融(cryoablation, Cryo-A)、激光消融(laser ablation, LA)、超声消融(ultrasound ablation)和通过非热效应灭活肿瘤的不可逆电穿孔(irreversible electroporation, IRE)。


20世纪70年代,随着医学影像技术(US、CT、MRI等)的快速发展,肿瘤消融应运而生,多在影像引导下经皮穿刺实施,具有操作简便、微创、精准、疗效确切等优点,也可在腔镜下或开放术中完成,临床应用日益广泛。在我国肿瘤消融(除化学消融外)属于限制临床应用的医疗技术(2015版),为规范技术操作,提高疗效及安全性,目前已有学术组织发布了肝癌、肺癌等肿瘤热消融的"专家共识";中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会也高度重视肿瘤消融技术临床应用的安全性并制订"技术规范"、"管理规范"和"质量控制指标"以促进其良性发展。


主要技术现状
1
化学消融:

始于20世纪70~80年代,是我国最先开展的肿瘤消融技术,尤以无水乙醇消融应用最多。无水乙醇消融最早用于小肝癌,后逐渐用于肺癌、肾癌、甲状腺肿瘤及淋巴结转移瘤等;对不适合手术切除的小肝癌取得了与手术切除相同的疗效,对于中、大肝癌联合肝动脉导管化疗栓塞(TACE)也取得了较好效果。该技术操作简单、费用低,在我国肿瘤消融开展之初发挥了不可替代的作用,但因无水乙醇弥散不均且可控性差,往往需反复多次治疗,尤其对大肿瘤较难实现完全消融。目前化学消融已非肿瘤消融的主要方法,但可作为热消融的有益补充用于邻近空腔脏器肿瘤及多发淋巴结转移瘤等。


2
射频消融:

20世纪90年代迅速兴起,通过射频电极针在肿瘤靶区产生高频交变电流,肿瘤内的正负离子在交变电场中高速振动、摩擦产热,局部高温使肿瘤发生变性、凝固坏死。RFA常用温度90~110 ℃,射频电极针有单极和双极两类。RFA是我国最早开展的热消融技术,用于治疗小肝癌,疗效堪比手术切除;也用于其他良恶性实体肿瘤。目前已成为早期肝癌、早期非小细胞肺癌等恶性肿瘤及甲状腺良性肿瘤的首选疗法之一。此外,已有专门针对腔道肿瘤(如胆管癌等)进行治疗的射频消融导管用于临床,并取得了较好疗效。


3
微波消融:

常用频率915 MHz或2 450 MHz的电磁波产生电场并主要通过靶区水分子、蛋白质分子等极性分子高速振动、摩擦碰撞产生高热毁损肿瘤。与RFA相比具有不受电流传导影响,升温速度快,受组织炭化及热沉降效应影响小,消融范围大、消融时间短,无需接地负极板等优点。20世纪70年代,微波技术主要用于外科术中止血和组织切割,其后也用于开腹或腔镜下治疗肝肿瘤。1996年第一代可用于临床肿瘤消融的微波天线问世,但仍有很多不足;2003年第二代微波天线真正实现穿刺系统、辐射系统与水冷循环系统的有机融合,针尖由硬质材料制成,无需引导针、可直接穿刺,能承受较大功率输出,消融范围较前增大,在临床广泛应用,但消融区仍为椭圆形,目前最新的微波天线已可产生圆形消融区。我国在良、恶性实体肿瘤MWA治疗方面已达到国际领先水平,实施方式也由单纯影像引导扩展到开放术中、腔镜下等多种手段相结合。


4
冷冻消融:

早期的冷媒主要是液氮,多用于开放手术中直接倾倒至病变表面治疗浅表肿瘤,目前已可通过冷冻探针对深部肿瘤进行治疗,消融结束可通过升温行针道热消融降低出血风险。1999年以氩气做冷媒、氦气做热媒的冷冻技术进入中国,广泛用于治疗肝癌、肺癌、肾癌、乳腺癌,前列腺癌等并取得了良好效果;但无法行针道热消融,撤针后出血风险相对较高,应用套管针技术,在撤出探针的同时应用止血绫填塞外套管可有效降低出血风险。冷冻消融术中患者痛感轻,可局麻实施并可用于癌痛治疗,对于靠近肝包膜、胸膜及骨恶性肿瘤具有优势。此外,术中需应用保温毯预防冷休克。


5
激光消融:

采用直径300~600 μm可弯曲/水冷光纤插入肿瘤,靶区组织吸收激光后通过光化学效应及热效应等产生热能,使肿瘤变性、凝固进而杀灭肿瘤。单根光纤消融范围较小,一般多根光纤联合应用,主要用于小肿瘤,目前临床应用不多。光动力治疗(photodynamic therapy,PDT)属于LA范畴。PDT光纤可借助各种内窥镜(胃镜、肠镜、支气管镜、膀胱镜等)到达肿瘤治疗部位,故在空腔脏器肿瘤的治疗中具有优势。1986年国内首次报道PDT消化道肿瘤取得良好效果。2003年CFDA批准PDT用于肿瘤治疗。


6
超声消融:

也称作高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound,HIFU),将能量密度相对较低的声束汇聚至体内肿瘤靶区并转化为热能,使肿瘤局部产生瞬间高温,并通过空化效应、声化学效应等复合效应造成肿瘤组织凝固性坏死,而超声所穿透的上层组织及瘤旁正常组织无明显损伤。我国首先建立HIFU治疗肿瘤的理论体系,并在设备研制、基础研究、临床应用方面居世界前列。1999年HIFU成功治疗实体肿瘤,目前主要用于治疗子宫肌瘤,也用于治疗胰腺癌、骨及软组织肉瘤等恶性肿瘤。


7
不可逆电穿孔:

将高压电场以微脉冲的形式传递到肿瘤细胞,改变细胞跨膜电势,造成脂质双分子层细胞膜上纳米级孔隙,增加细胞膜通透性,造成靶区肿瘤细胞不可逆电穿孔,最终导致肿瘤死亡,而对治疗区内血管、胆管、胰管和神经等组织影响较小,一般仅为可恢复性损伤。利用心电门控技术确保消融瞬间高压落在心脏电生理活动的绝对不应期,降低心律失常诱发概率。IRE技术也存在一定缺陷:难以彻底消融4 cm以上病灶;须全麻且完全肌松状态下进行;无法用于心、肺功能不良,心率失常及心脏起搏器植入的患者;探针周围仍可产生不同程度热损伤。2015年CFDA批准IRE用于恶性实体肿瘤,适用于邻近大血管、肝门区、胆囊、胆管、输尿管的肿瘤,对胰腺癌的治疗具有特别价值。IRE作为最新的消融技术,价格昂贵,目前国内只有少数几家医院开展,多用于热消融风险较高或无法完成的特殊部位肿瘤。



实施方式


以影像引导实施为主。


US引导仍是首选,具有廉价,实时,无电离辐射的优点;但US引导在肺癌应用有限,在肝癌也存在观察死角和盲区,应用CT/MRI与US融合成像技术可弥补单纯US引导的不足;术中US造影利于提高穿刺精度并可用于评估消融疗效,提高治疗成功率。


CT引导无应用死角,既适用于中小肿瘤,也适用于大肿瘤及危险部位肿瘤,对于肝癌,先行TACE/TAE,通过碘化油标记肿瘤后更利于CT下穿刺。增强扫描监控消融全程,确保治疗前准确评估肿瘤情况、治疗中精准适形布针与消融、治疗后精确评价疗效并及时发现并发症,尤其适用于邻近危险部位的肿瘤。


MRI引导需要磁兼容消融针和辅助设备,但MRI有时可显示CT及US(包括增强CT及US造影)均无法显示的病灶,对医生和患者均无电离辐射,是未来影像引导微创治疗的方向,其发展趋势是开发具有热场成像和功能成像的大孔径设备。


DSA下可利用X线透视引导对碘化油沉积的病灶进行消融,但其对肿瘤消融边界判断不理想,不作为主要引导方式。影像引导术中影像导航辅助定位穿刺系统有光学导航和磁导航2种,对于减少影像扫描次数、减少辐射剂量、缩短手术时间、减少并发症有一定意义。


腔镜引导消融,在肝肿瘤多用于肝脏表浅部位或邻近胃肠道的肿瘤;在肺癌一般用于邻近危险部位如大血管、肺门、心脏的肿瘤。开放术中消融,对肝癌通常用于较大肿瘤切除后其他部位较小肿瘤的治疗以及开腹后肿瘤不能切除的情况,对肺癌主要用于开胸后无法切除的肿瘤,术中也可辅助影像引导进行消融。


综合评价
1
疗效与技术进展:

(1)局部消融:对早期肿瘤,近期及远期疗效均不逊于手术切除;对于中晚期肿瘤,可用于减瘤、减症目的,部分也可实现完全消融。(2)非接触性消融技术:多个消融针联合应用,消融针穿刺至肿瘤旁而不直接穿刺肿瘤,通过多针热效应灭活肿瘤,同时避免肿瘤沿针道种植转移。(3)解剖性消融及脉管癌栓消融:对于肝癌,通过增强CT引导可实施解剖性楔形、亚肝段、肝段、肝叶消融,以降低局部复发率;还可精准进行脉管(门静脉/胆管分支,肝静脉等)癌栓消融。


2
并发症防治:

并发症影响患者康复及生活质量,严重者甚至危及生命,应高度重视。多数患者消融后会出现不同程度消融后综合征(发热、乏力,局部疼痛等),但个体差异较大;其次是少量气胸、肝包膜下少量出血等常见轻度并发症,通常在短期内自行消退,无需处理。严重并发症发生率较低,主要有大量气胸、中-大量出血、胆管损伤、肠瘘等,及时有效处理严重并发症可降低消融相关病死率(消融相关死亡发生率极低)。


3
随访:

定期随诊是提高患者长期生存率的重要因素,合理的随访策略是肿瘤完全消融后前3个月每个月随诊1次,如无复发,则每3个月随访1次,随访内容包括影像检查(US造影,增强CT/MRI,必要时行PET-CT)及相关肿瘤标志物(AFP,CEA等)检查等,具体视肿瘤类型及患者病情而定。


4
存在问题

肿瘤消融在中国仅有20余年历史,尽管发展迅速但仍存在问题:(1)消融及影像引导设备国产化不足。多为进口设备,亟待加强自主创新与研发。(2)单点消融范围仍需扩大、适形能力仍需提高。既要重视消融设备与技术的改进,更要深入研究肿瘤组织接受能量作用后的效应变化。(3)复发率高。与手术切除相比,肿瘤消融复发率偏高,很大程度上与消融技术临床应用不规范有关;肿瘤消融与其他治疗手段(放疗、化疗、免疫治疗等)联合有可能降低复发率,但此方面的临床研究较少。(4)关于消融疗效的循证医学证据不充分。各种消融治疗以及消融与手术切除的疗效比较尚缺乏充足的循证医学证据,需要多中心、大样本、前瞻性随机对照研究进行验证。(5)肿瘤消融相关术语标准化不足,报道欠规范,不利于学术交流。(6)人员培训不足。肿瘤消融相关人员(医师、技术与护理人员)有待规范化培训。(7)硬件配置不标准。目前消融治疗多在US/CT/MRI检查室进行,场地空间偏小,无术前准备室及术后恢复室,洁净度低,监护及抢救设施配备不足,开展肿瘤消融的单位应建设专门用于肿瘤消融的标准化治疗室。


展望


2012年国家科技部(国科发体[2012]293号)批准成立了国家"肿瘤微创治疗产业技术创新战略联盟" ,旨在全面推动我国肿瘤微创技术创新、诊疗体系建设、转化医学以及产业化发展。2012年国家卫计委(原卫生部)委托中国医师协会组织肿瘤消融领域权威专家制订《肿瘤消融治疗临床应用技术规范》,2017年2月17日颁布《肿瘤消融治疗技术管理规范》及《肿瘤消融治疗技术临床应用质量控制指标》,以保证医疗质量和医疗安全。相信随着上述工作的不断推进,肿瘤消融在我国必将日益规范化,不断增加人民福祉。


本文来源:中华医学杂志, 2017,97(31): 2401-2403.

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